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Kétamine pour le traitement de la dépression résistante : la dose efficace

Des chercheurs américains, dont les travaux sont publiés en octobre dans la revue

, ont déterminé deux doses de kétamine, un médicament anesthésique, qui semblent procurer un soulagement important des

résistante au traitement.

« La résistance au traitement de la dépression est un problème majeur, plus de la moitié des patients ne répondant pas adéquatement au traitement antidépresseur standard et approprié », souligne Maurizio Fava, directeur du Département de psychiatrie du Massachusetts General Hospital (Université Harvard), auteur principal.

« Il n’y a que quelques traitements approuvés qui peuvent aider certains patients souffrant de dépression résistante au traitement, donc nous avons besoin de plus d’options. » (Dépression résistante aux antidépresseurs : efficacité de la stimulation du nerf vague)

La kétamine, utilisée comme anesthésique général, s’est avérée efficace dans plusieurs études pour soulager rapidement les symptômes de dépression lorsqu’elle est administrée à de faibles doses sous-anesthésiques. La plupart de ces études ont utilisé une dose intraveineuse de 0,5 mg/kg.

Fava et ses collègues ont mené cette étude avec 99 personnes atteintes de dépression résistante au traitement dans six centres de recherche. Quatre doses uniques de kétamine (administrées par injection) – 0,1 mg/kg, 0,2 mg/kg, 0,5 mg/kg et 1,0 mg/kg – étaient comparées à un placebo « actif », un médicament qui induit des effets secondaires, dont l’absence pourrait amener les participants à réaliser qu’ils ne reçoivent pas le médicament à tester, biaisant potentiellement leur perception de l’amélioration des symptômes.

Les participants continuaient à prendre leurs traitements par antidépresseurs pendant la période d’étude. Ni eux ni le personnel de recherche ne savaient qui prenaient le placebo ou le médicament et à quelles doses.

La dépression était mesurée avec une version à 6 items de l’Échelle de dépression de Hamilton (faites le test). D’autres instruments mesuraient des aspects de l’humeur et des pensées suicidaires.

Les symptômes dissociatifs tels que la perte de mémoire et le sentiment de détachement de la réalité ont été évalués pendant et après la perfusion de kétamine, et les signes vitaux ont été mesurés après le traitement et à toutes les visites de suivi.

La comparaison des niveaux posologiques, après ajustement pour tenir compte de divers facteurs pouvant influencer les résultats, a montré une amélioration pour les doses de 0,5 mg/kg et de 1,0 mg/kg seulement.

Les deux doses plus faibles n’ont pas procuré un soulagement significatif des symptômes, bien qu’une certaine amélioration ait été observée chez quelques participants à la dose la plus faible de 0,1 mg/kg.

Chez la plupart des participants recevant les doses les plus élevées, les bienfaits du traitement ont commencé à diminuer dès le troisième jour et n’étaient plus détectables après cinq jours. Il n’y a pas eu de différence significative dans la survenue d’événements indésirables entre tous les participants à l’étude.

« Ces résultats confirment l’observation clinique selon laquelle une seule dose, celle la plus étudiée de 0,5 mg/kg, ne convient pas à tous, car certains patients peuvent nécessiter une dose inférieure à la moyenne ; et chaque patient a besoin d’un plan thérapeutique personnalisé qui peut inclure la kétamine et d’autres médicaments, de même que la psychothérapie ».

« D’autres recherches devraient porter sur l’efficacité des doses répétées de kétamine, ainsi que sur la possibilité que des doses plus élevées nécessitent des administrations moins fréquentes », ajoute Fava.

Pour plus d’informations sur la dépression et sur les traitements de la dépression, voyez les liens plus bas.

Psychomédia avec sources : MGH, Molecular Psychiatry.
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Comment la kétamine permet de sortir d’une dépression sévère en quelques minutes (pour une semaine)

Contrairement à la plupart des antidépresseurs, qui peuvent prendre plusieurs semaines pour réduire les symptômes dépressifs, la kétamine peut sortir une personne d’une dépression profonde en quelques minutes et ses effets peuvent durer plusieurs semaines.

La kétamine est un anesthésique vétérinaire couramment utilisé. Elle est aussi détournée comme drogue récréative.

Des chercheurs dirigés par Mark Rasenick, professeur de psychiatrie à l’Université de l’Illinois, décrivent les mécanismes moléculaires qui expliquent cet effet.

Les deux tiers des participants aux études cliniques qui n’ont pas répondu aux antidépresseurs traditionnels connaissent une amélioration rapide et durable de leurs symptômes dépressifs après avoir reçu de la kétamine par voie intraveineuse, explique le chercheur. Les effets de la kétamine durent généralement environ une semaine, ce qui est beaucoup plus que ce à quoi on pourrait s’attendre avec la demi-vie de six heures de la kétamine dans l’organisme.

Rasenick et ses collègues ont utilisé un modèle cellulaire pour étudier l’action de la kétamine.

Dans des recherches antérieures, Rasenick et ses collègues ont montré que les antidépresseurs de la classe des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), la classe la plus couramment prescrite, fonctionnent dans le cerveau en déplaçant des molécules appelées protéines G hors des « radeaux lipidiques » de la membrane cellulaire, où les protéines G sont maintenues inactives.

Les protéines G produisent de l’AMP cyclique dont les cellules nerveuses ont besoin pour signaler correctement. Les personnes souffrant de dépression, explique Rasenick, ont tendance à avoir une plus grande proportion de leurs protéines G dans ces « radeaux lipidiques », ainsi qu’un signal des cellules cérébrales atténué, ce qui peut contribuer aux symptômes de dépression, dont une sensation d’engourdissement général.

Dans des recherches antérieures, lorsque Rasenick a exposé des cellules cérébrales de rats à des ISRS, le médicament s’accumulait dans les radeaux lipidiques et les protéines G se déplaçaient hors de ceux-ci. Le mouvement était graduel, sur une période de plusieurs jours, ce qui, selon Rasenick, est la raison pour laquelle les ISRS et la plupart des autres antidépresseurs peuvent prendre beaucoup de temps pour commencer à faire leur effet.

Dans ses recherches actuelles, Rasenick et ses collègues ont effectué une expérience similaire avec la kétamine et ont observé que les protéines G quittaient les radeaux beaucoup plus rapidement. Elles commençaient à migrer en 15 minutes. Et les effets à long terme peuvent être dus au fait que les protéines G étaient très lentes à revenir dans les radeaux lipidiques, explique Rasenick.

Cette découverte est en contradiction avec l’idée de longue date selon laquelle la kétamine agit uniquement en bloquant le récepteur cellulaire NMDA (un récepteur du neurotransmetteur excitateur glutamate, qui se trouve à la surface des cellules nerveuses et aide à transmettre des signaux.

En fait, lorsque les chercheurs ont éliminé le récepteur NMDA, la kétamine avait toujours le même effet sur les cellules – en déplaçant rapidement les protéines G des radeaux lipidiques.

« Lorsque les protéines G sortent des radeaux lipidiques, cela permet une meilleure communication entre les cellules du cerveau, ce qui est connu pour aider à réduire certains des symptômes de la dépression », explique Rasenick.

« Cela illustre que le mouvement des protéines G hors des radeaux lipidiques est un véritable biomarqueur de l’efficacité des antidépresseurs, quelle que soit la façon dont ils agissent », a expliqué M. Rasenick.

Pour plus d’informations sur la dépression et sur la kétamine, voyez les liens plus bas.

Psychomédia avec sources : University of Illinois at Chicago, Molecular Psychiatry.
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Dépression sévère : la kétamine, à l’effet très rapide, testée en France

La kétamine est un médicament utilisé à l’origine pour anesthésier les animaux ou les humains. Elle est aussi détournée comme drogue récréative. Son effet antidépresseur est puissant et rapide.

Les molécules commercialisées depuis les années 1950 contre la dépression ont quasiment toutes le même mécanisme d’action, ce n’est pas le cas de la kétamine, commente le Dr Pierre de Maricourt, chef de service de psychiatrie au centre hospitalier Sainte-Anne, à Paris, relayé par Le Figaro.

La kétamine se fixe sur les récepteurs NMDA du glutamate, le neurotransmetteur excitateur le plus important du système nerveux central.

Elle agit en quelques heures comparativement à 4 à 6 semaines pour les antidépresseurs traditionnels et elle s’avère efficace chez des personnes souffrant de dépression sévère (faites le test) résistante aux antidépresseurs.

Actuellement, aucun pays n’autorise la kétamine dans le traitement de la dépression. Le seul moyen pour recevoir ce traitement consiste à participer à un protocole de recherche. L’un d’eux, mené par le laboratoire pharmaceutique Janssen, se déroule à l’hôpital Sainte-Anne sous la direction du Dr de Maricourt, rapporte Le Figaro.

L’essai clinique compare l’efficacité de la kétamine, plus précisément, l’eskétamine, une molécule dont la structure est très proche de la kétamine, en spray intranasal, à celle d’un placebo.

Contrairement à la perfusion par voie intraveineuse, l’inhalation peut être faite par le patient sans l’aide d’un professionnel. En parallèle, tous les participants à l’étude reçoivent un antidépresseur standard, afin d’éviter que certains n’aient pas de traitement du tout. Les doses sont cinq à dix fois plus faibles que celles utilisées en anesthésie, précise le Dr de Maricourt.

Des études ont montré une efficacité dans 70 à 80 % des cas. « On constate généralement une augmentation de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque dans les minutes qui suivent l’administration du médicament, mais ces effets s’arrêtent dans les deux heures », indique le Dr de Maricourt. « Certains patients présentent également des symptômes dissociatifs, comme des expériences de déréalisation ou de dépersonnalisation. Mais, là aussi, c’est transitoire. »

La kétamine a un effet antisuicide quasiment immédiat, comme l’a démontré une étude publiée en 2009 dans la revue Biological Psychiatry. « Dès 40 minutes après l’injection, la diminution du risque suicidaire est très significative », indique le chercheur. En France, un essai clinique national est actuellement mené sous la direction du Dr Abbar afin d’évaluer cette utilisation, précise Le Figaro.

Mais l’action de la kétamine est de courte durée, s’estompant au bout de quelques jours. « La piste la plus explorée consiste à répéter les administrations de kétamine pendant plusieurs semaines, avant d’espacer progressivement les prises », indique le Dr de Maricourt.

Pour ce qui est des effets d’un traitement à long terme, « certaines études mettent en évidence une potentielle neurotoxicité, d’autres au contraire un effet neuroprotecteur, explique-t-il. Des études sont nécessaires pour évaluer la tolérance à long terme. »

L’Agence du médicament américaine (la Food and Drug Administration) a lancé une procédure d’étude accélérée afin de rendre plus rapidement disponible la kétamine aux États-Unis.

Article du Figaro : La kétamine révolutionne la prise en charge de la dépression sévère

Pour plus d’informations sur la kétamine pour le traitement de la dépression, voyez les liens plus bas.

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