Une nouvelle piste explique enfin pourquoi le système immunitaire déréglé attaque le corps de ces femmes.
Selon des chercheurs de l’Université Stanford, la clé réside dans la manière dont le corps gère le chromosome X supplémentaire des femmes. Cette découverte pourrait ouvrir la voie à des moyens plus efficaces de détecter un large éventail de maladies difficiles à diagnostiquer et à traiter.
« Cela transforme notre compréhension de l’ensemble du processus d’auto-immunité, en particulier du déséquilibre homme-femme « , a déclaré l’immunologiste de l’Université de Pennsylvanie, E. John Wherry, non impliqué dans l’étude.
Plus de 24 millions d’Américains, selon certaines estimations jusqu’à 50 millions, souffrent d’un trouble auto-immun, tel que le lupus, la polyarthrite rhumatoïde, la sclérose en plaques, et bien d’autres. Environ 4 patients sur 5 sont des femmes, un mystère qui a déconcerté les scientifiques pendant des décennies.
Une théorie suggère que le chromosome X pourrait être responsable, puisque les femmes ont deux chromosomes X tandis que les hommes ont un X et un Y.
Les nouvelles recherches, publiées dans la revue Cell, montrent que le chromosome X supplémentaire est impliqué, mais d’une manière inattendue.
Notre ADN est porté à l’intérieur de chaque cellule dans 23 paires de chromosomes, y compris la dernière paire qui détermine le sexe biologique. Le chromosome X est rempli de centaines de gènes, bien plus que le chromosome Y beaucoup plus petit des hommes. Chaque cellule féminine doit désactiver l’une de ses copies du chromosome X, pour éviter une double dose toxique de tous ces gènes.
Cette désactivation, appelée inactivation du chromosome X, est effectuée par un type spécial d’ARN appelé Xist. Ce long segment d’ARN se fixe le long du chromosome X supplémentaire d’une cellule, attire des protéines qui s’y lient en amas étranges, et silencie le chromosome.
Le dermatologue de Stanford, le Dr Howard Chang, explorait le fonctionnement de Xist lorsque son laboratoire a identifié près de 100 de ces protéines collées. Chang a reconnu beaucoup d’entre elles comme étant liées à des troubles auto-immuns liés à la peau, où les patients peuvent avoir des « auto-anticorps » qui attaquent par erreur ces protéines normales.
« Cela nous a fait réfléchir : ce sont les connues. Que dire des autres protéines dans Xist ? » a déclaré Chang. Peut-être que cette molécule, présente uniquement chez les femmes, « pourrait organiser les protéines de manière à activer le système immunitaire ».
Si c’est vrai, Xist par lui-même ne pourrait pas causer une maladie auto-immune, sinon toutes les femmes seraient touchées. Les scientifiques pensent depuis longtemps qu’il faut une combinaison de prédisposition génétique et d’un déclencheur environnemental, tel qu’une infection ou une blessure, pour que le système immunitaire déraille. Par exemple, le virus d’Epstein-Barr est lié à la sclérose en plaques.
L’équipe de Chang a décidé de modifier génétiquement des souris de laboratoire mâles pour produire artificiellement Xist, sans désactiver leur seul chromosome X, et voir ce qui se passait.
Les chercheurs ont également élevé spécialement des souris sensibles à une condition similaire au lupus, pouvant être déclenchée par un irritant chimique.
Les souris qui produisaient Xist formaient ses amas protéiques caractéristiques et, lorsqu’elles étaient déclenchées, développaient une auto-immunité similaire au lupus à des niveaux comparables aux femelles, a conclu l’équipe.
« Nous pensons que c’est vraiment important, que Xist RNA fuit hors de la cellule là où le système immunitaire peut le voir. Vous aviez toujours besoin de ce déclencheur environnemental pour que tout cela démarre », a expliqué Chang.
Au-delà des souris, les chercheurs ont également examiné des échantillons de sang de 100 patients et ont découvert des auto-anticorps ciblant des protéines associées à Xist que les scientifiques n’avaient pas précédemment liées aux troubles auto-immuns. Chang suggère une raison potentielle : les tests standard pour l’auto-immunité ont été réalisés à l’aide de cellules masculines.
Beaucoup plus de recherches sont nécessaires, mais les conclusions « pourraient nous donner un chemin plus court pour diagnostiquer des patients qui semblent cliniquement et immunologiquement très différents », a déclaré Wherry de Penn.
« Vous pouvez avoir des auto-anticorps contre la protéine A, et un autre patient peut avoir des auto-anticorps contre les protéines C et D », mais savoir qu’elles font toutes partie du complexe Xist plus large permet aux médecins de mieux traquer les schémas de maladies, a-t-il ajouté. « Maintenant, nous avons au moins une grande partie du puzzle du contexte biologique. »
Chang de Stanford se demande même s’il sera possible un jour d’interrompre le processus. « Comment cela passe-t-il de l’ARN à des cellules anormales, c’est la prochaine étape de l’investigation. »
